Tyrosinkináza

Co je tyrosinkináza?

Tyrosinkináza je specifická skupina enzymů, které jsou z biochemického hlediska funkčně přiřazeny proteinovým kinázám. Proteinkinázy přenášejí reverzibilně (možnost reverzní reakce) fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxylovou skupinu) aminokyseliny tyrosinu. Fosfátová skupina se převede na hydroxylovou skupinu tyrosinu jiného proteinu.

Prostřednictvím této popsané reverzibilní fosforylace mohou tyrosinkinázy rozhodujícím způsobem ovlivnit aktivitu proteinů, a proto hrají důležitou roli v drahách signální transdukce. Obzvláště terapeuticky, například v onkologii, se jako cíl pro léky používá funkce tyrosin kináz.

Úkol a funkce

Tyrosin kinázy musí být nejprve rozděleny na tyrosin kinázy vázané na membránu a na membránu nevázané, aby bylo pochopeno, jak fungují.
Tyrosin kinázy vázané na membránu mohou mít svou vlastní aktivitu proteinkinázy, přičemž kinázová funkce se aktivuje jako součást komplexu receptorů na buněčné membráně.Jinak mohou být tyrosin kinázy vázané na membránu funkčně spojeny s komplexem receptorů, ale nemohou být v něm přímo lokalizovány. Tyrosinkináza a receptor vytvářejí vazbu, prostřednictvím které se přes receptor přenáší určitý signál na kinázu.

V případě tyrosinkinázy nevázané na membránu je to buď v cytoplazmě, nebo v jádře buňky. Různé příklady tyrosin kináz lze pojmenovat v závislosti na konstrukčním návrhu s přidruženou funkcí. Příklady membránově vázaných tyrosin kináz jsou inzulinový receptor, receptor EGF, receptor NGF nebo receptor PDGF. To ukazuje, že signální kaskády pomocí tyrosin kináz jsou životně důležité procesy v lidském těle.
Uvolňování inzulínu z pankreatu v souvislosti s jídlem je regulováno prostřednictvím inzulínového receptoru. Receptor EGF má specifická vazebná místa pro několik ligandů, z nichž stojí za zmínku EGF nebo TNF-alfa. Jako proteinový ligand přebírá EGF (epidermální růstový faktor) vynikající roli růstového faktoru (buněčná proliferace a diferenciace). TNF-alfa je na druhé straně jedním z nejsilnějších zánětlivých markerů v lidském těle a hraje důležitou diagnostickou roli v diagnostice zánětu.
PDGF je zase růstový faktor uvolňovaný trombocyty (krevními destičkami), který indukuje uzavření rány a podle současného výzkumu také přispívá k rozvoji plicní hypertenze.
Příkladem tyrosin kináz nevázaných na membránu jsou ABL1 a Janus kinázy.

V principu probíhá signální kaskáda s určitými informacemi v případě tyrosinkinázy vždy stejným stereotypním způsobem. Nejprve se musí vhodný ligand vázat na receptor, který se obvykle nachází na povrchu buněk. Tato vazba se obvykle vytváří prostřednictvím kongruentní proteinové struktury ligandu a receptoru (princip zámku a klíče) nebo vazbou na určité chemické skupiny receptoru (fosfátové, sulfátové skupiny atd.). Vazba mění proteinovou strukturu receptoru. Zejména v případě tyrosin kináz tvoří receptor homodimery (dvě identické proteinové podjednotky) nebo heterodimery (dvě různé proteinové podjednotky). Tato takzvaná dimerizace může vést k aktivaci tyrosinkináz, které, jak již bylo uvedeno výše, jsou umístěny přímo v receptoru nebo na cytoplazmatické straně (směřující dovnitř buňky) receptoru.

Aktivace spojuje hydroxylové skupiny tyrosinových zbytků receptoru s fosfátovými skupinami (fosforylace). Tato fosforylace vytváří rozpoznávací místa pro intracelulárně lokalizované proteiny, které se na ně mohou následně vázat. Dělají to prostřednictvím specifických sekvencí (domény SH2). Po navázání na fosfátové skupiny jsou v buněčném jádře spuštěny vysoce komplexní signální kaskády, což zase vede k fosforylaci.

Je třeba poznamenat, že aktivita proteinů může být ovlivněna v obou směrech prostřednictvím fosforylace tyrosin kinázami. Na jedné straně je lze aktivovat, ale na druhé straně je lze také deaktivovat. Je vidět, že nerovnováha aktivity tyrosinkinázy může vést k nadměrné stimulaci procesů spojených s růstovým faktorem, což v konečném důsledku umožňuje množení a dediferenciaci buněk těla (ztráta buněčného genetického materiálu). Jedná se o klasické procesy vývoje nádoru.
Defektní regulační mechanismy tyrosinkináz také hrají rozhodující roli při rozvoji diabetes mellitus (inzulinový receptor), arteriosklerózy, plicní hypertenze, určitých forem leukémie (zejména CML) nebo nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Zjistěte vše o tématu zde: Onemocnění nádoru.

Co je receptor tyrosinkinázy?

Receptor tyrosinkinázy je receptor založený na membráně, tj. Receptor zakotvený v buněčné membráně, strukturně jde o receptor s transmembránovým komplexem. To znamená, že receptor prochází celou buněčnou membránou a má také extra- a intracelulární stranu.
Specifický ligand se váže na receptor na extracelulární straně, alfa podjednotce, zatímco katalytické centrum receptoru je umístěno na intracelulární straně, p podjednotce. Katalytické centrum představuje aktivní oblast enzymu, kde probíhají specifické reakce.
Jak již bylo uvedeno výše, struktura receptoru se obvykle skládá ze dvou proteinových podjednotek (dimerů).

V případě inzulínového receptoru například dvě alfa podjednotky váží inzulínový ligand. Po navázání ligandu jsou fosfátové skupiny (tzv. Fosforylace) navázány na specifické tyrosinové zbytky (hydroxylové skupiny). To generovalo aktivitu tyrosinkinázy receptoru. Dále mohou být aktivovány nebo inaktivovány další substrátové proteiny (např. Enzymy nebo cytokiny) uvnitř buňky prostřednictvím obnovené fosforylace, čímž ovlivňují buněčnou proliferaci a diferenciaci.

Co je inhibitor tyrosinkinázy?

Takzvané inhibitory tyrosinkinázy (také: inhibitory tyrosinkinázy) jsou relativně nová léčiva, která lze použít ke specifické léčbě vadné aktivity tyrosinkinázy. Jsou klasifikovány jako chemoterapeutická činidla a jejich původ je koncem 90. a počátkem 2000. Mohou být rozděleny do různých generací a používají se při léčbě maligních onemocnění.

Funkčně lze konkrétním procesům zabránit nevyváženými aktivitami tyrosinkinázy. V zásadě jsou zde možné čtyři různé mechanismy působení. Kromě kompetice s ATP je také možné navázání na fosforylační jednotku receptoru, na substrát nebo alostericky mimo aktivní centrum. Účinek inhibitorů tyrosinkinázy je vyvolán vazbou na receptor EGF a následnou inhibicí enzymatické aktivity tyrosinkináz.

Pokud jde o anamnézu, objev účinné látky imatinibu jako inhibitoru tyrosinkinázy dosáhl vynikajícího postavení. Používá se konkrétně u chronické myeloidní leukémie (CML), kde potlačuje aktivitu tyrosinkinázy, která je patologicky vytvářena fúzí chromozomů (Philadelphia chromozom fúzí chromozomů 9 a 22).
V posledních letech bylo vyvinuto několik dalších inhibitorů tyrosinkinázy. V současné době existuje 2. generace obsahuje přibližně deset inhibitorů tyrosinkinázy.

Přečtěte si více o tématu zde:

• Cílená chemoterapie s inhibitory tyrosinkinázy
• Chronická myeloidní leukémie.

Pro jaké indikace se používají?

Inhibitory tyrosinkinázy se používají při různých maligních onemocněních. Imatinib se používá zejména při chronické myeloidní leukémii. Další možná použití jsou nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), rakovina prsu a rakovina tlustého střeva.

Vzhledem k velmi selektivnímu mechanismu útoku inhibitorů tyrosinkinázy jsou obvykle lépe tolerovány než běžná chemoterapeutická činidla. Vedle toho zde však lze také podrobně očekávat vedlejší účinky.

Zjistěte více o: Rakovina plic.