Tyrosinkináza

Co je to tyrosinkináza?

Tyrosinkináza je specifická skupina enzymů, které jsou funkčně přiřazeny k proteinovým kinázám z biochemického hlediska. Proteinové kinázy převádějí reverzibilně (možnost reverzní reakce) fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxylovou skupinu) aminokyseliny tyrosinu. Fosfátová skupina je převedena na hydroxylovou skupinu tyrosinu jiného proteinu.

Prostřednictvím popsané reverzibilní fosforylace mohou tyrosinkinázy rozhodujícím způsobem ovlivnit aktivitu proteinů, a proto hrají důležitou roli v signálních transdukčních drahách. Zejména terapeutické, jako je V onkologii se jako cíl léků používá funkce tyrosinkináz.

Úkol a funkce

Tyrosinové kinázy je třeba nejprve rozdělit na tyrosinové kinázy vázané na membránu a na membránu, aby se pochopilo, jak fungují.
Tyrosinkinázy vázané na membránu mohou mít svou vlastní aktivitu proteinové kinázy, přičemž kinázová funkce je aktivována jako součást receptorového komplexu na buněčné membráně. Jinak mohou být tyrosinkinázy vázané na membránu funkčně spojeny s receptorovým komplexem, ale nemohou být v něm přímo lokalizovány. Zde tyrosinkináza a receptor vytvářejí vazbu, prostřednictvím které se určitý signál přenáší na kinázu prostřednictvím receptoru.

V případě ne-membránově vázané tyrosinkinázy je to buď v cytoplazmě, nebo v jádru buňky. Různé příklady tyrosin kináz lze jmenovat v závislosti na strukturálním návrhu s přidruženou funkcí. Příklady membránově vázaných tyrosin kináz jsou inzulínový receptor, EGF receptor, NGF receptor nebo PDGF receptor. To ukazuje, že signální kaskády s pomocí tyrosinkináz jsou životně důležité procesy v lidském těle.
Uvolňování inzulínu z pankreatu ve spojení s jídlem je regulováno prostřednictvím inzulínového receptoru. EGF receptor má specifická vazebná místa pro několik ligandů, mezi nimiž stojí za zmínku EGF nebo TNF-alfa. Jako proteinový ligand zaujímá EGF (epidermální růstový faktor) vynikající roli jako růstový faktor (buněčná proliferace a diferenciace). TNF-alfa je naproti tomu jedním z nejsilnějších markerů podporujících zánět v lidském těle a hraje důležitou diagnostickou roli v diagnostice zánětu.
PDGF je zase růstový faktor uvolňovaný trombocyty (krevními destičkami), který indukuje uzavření rány a podle současného výzkumu také přispívá k rozvoji plicní hypertenze.
Příklady nemembránově vázaných tyrosin kináz jsou ABL1 a Janusovy kinázy.

V případě tyrosinkinázy v zásadě postupuje signální kaskáda s určitými informacemi vždy stejným stereotypním způsobem. Nejprve se vhodný ligand musí vázat na receptor, který se obvykle nachází na povrchu buněk. Tato vazba je obvykle vytvořena prostřednictvím shodné proteinové struktury ligandu a receptoru (princip zámku a klíče) nebo prostřednictvím vazby na určité chemické skupiny receptoru (fosfátové, sulfátové skupiny atd.). Vazba mění strukturu proteinu receptoru. Zejména v případě tyrosin kináz tvoří receptor homodimery (dvě identické proteinové podjednotky) nebo heterodimery (dvě různé proteinové podjednotky). Tato takzvaná dimerizace může vést k aktivaci tyrosinkináz, které, jak již bylo uvedeno výše, jsou umístěny přímo v receptoru nebo na cytoplazmatické straně (směřující dovnitř buňky) receptoru.

Aktivace spojuje hydroxylové skupiny tyrosinových zbytků receptoru s fosfátovými skupinami (fosforylace). Tato fosforylace vytváří rozpoznávací místa pro intracelulárně lokalizované proteiny, které se na ně mohou následně vázat. Dělají to prostřednictvím specifických sekvencí (domény SH2). Po navázání na fosfátové skupiny jsou v buněčném jádru spuštěny vysoce komplexní signální kaskády, což zase vede k fosforylaci.

Je třeba poznamenat, že aktivitu proteinů lze ovlivnit v obou směrech fosforylací tyrosinkinázami. Na jedné straně je lze aktivovat, na druhé straně je lze deaktivovat. Je vidět, že nerovnováha aktivity tyrosinkinázy může vést k nadměrné stimulaci procesů spojených s růstovým faktorem, což nakonec umožňuje množení a dediferenciaci tělních buněk (ztráta buněčného genetického materiálu). Jedná se o klasické procesy vývoje nádoru.
Vadné regulační mechanismy tyrosin kináz také hrají rozhodující roli ve vývoji diabetu mellitus (inzulinový receptor), arteriosklerózy, plicní hypertenze, určitých forem leukémie (zejména CML) nebo nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC).

Zde naleznete vše o tomto tématu: Nádorová onemocnění.

Co je receptor tyrosinkinázy?

Receptor tyrosinkinázy je membránový receptor, tj. Receptor ukotvený v buněčné membráně Strukturálně je to receptor s transmembránovým komplexem. To znamená, že receptor se protahuje celou buněčnou membránou a má také extra- a intracelulární stránku.
Na extracelulární straně se alfa podjednotka, specifický ligand váže na receptor, zatímco katalytické centrum receptoru je umístěno na intracelulární straně, ß-podjednotce. Katalytické centrum představuje aktivní oblast enzymu, kde dochází ke specifickým reakcím.
Jak již bylo uvedeno výše, struktura receptoru se obvykle skládá ze dvou proteinových podjednotek (dimerů).

S inzulinovým receptorem, např. dvě alfa podjednotky vážou ligandový inzulín. Po navázání ligandu jsou fosfátové skupiny (tzv. Fosforylace) navázány na specifické tyrosinové zbytky (hydroxylové skupiny). To generovalo tyrosinkinázovou aktivitu receptoru.V následujícím textu mohou být další substrátové proteiny (např. Enzymy nebo cytokiny) uvnitř buňky aktivovány nebo inaktivovány obnovenou fosforylací, což ovlivňuje buněčnou proliferaci a diferenciaci.

Co je inhibitor tyrosinkinázy?

Takzvané inhibitory tyrosinkinázy (také: inhibitory tyrosinkinázy) jsou relativně nová léčiva, která lze použít ke specifické léčbě defektní aktivity tyrosinkinázy. Jsou přiřazeny k chemoterapeutickým lékům a mají svůj původ na konci 90. a začátkem roku 2000. Lze je rozdělit do různých generací a používají se k léčbě maligních onemocnění.

Funkčně lze specifickým procesům zabránit nevyváženými aktivitami tyrosinkinázy. V zásadě jsou zde možné čtyři různé mechanismy působení. Kromě konkurování s ATP je také možná vazba na fosforylační jednotku receptoru, na substrát nebo alostericky mimo aktivní centrum. Účinek inhibitorů tyrosinkinázy je vyvolán vazbou na receptor EGF a následnou inhibicí enzymatické aktivity tyrosinkináz.

Pokud jde o anamnézu, objevení účinné látky imatinibu jako inhibitoru tyrosinkinázy dosáhlo vynikající pozice. Používá se konkrétně u chronické myeloidní leukémie (CML), kde potlačuje aktivitu tyrosinkinázy, která je patologicky produkována chromozomální fúzí (Philadelphia chromozom fúzí chromozomů 9 a 22).
V posledních letech bylo vyvinuto několik dalších inhibitorů tyrosinkinázy. Současná 2. generace obsahuje asi deset inhibitorů tyrosinkinázy.

Přečtěte si více o tématu zde:

• Cílená chemoterapie s inhibitory tyrosinkinázy
• Chronická myeloidní leukémie.

Pro jaké indikace se používají?

Inhibitory tyrosinkinázy se používají při různých maligních onemocněních. Imatinib se používá zejména u chronické myeloidní leukémie. Další možná použití jsou nemalobuněčná rakovina plic (NSCLC), rakovina prsu a rakovina tlustého střeva.

Díky velmi selektivnímu mechanismu útoku inhibitorů tyrosinkinázy jsou obvykle lépe snášeny než běžná chemoterapeutická činidla. I zde však lze očekávat vedlejší účinky.

Zjistit více o: Rakovina plic.